Op 3 oktober 2019 legde Nathalie Muylle de eed af als Federaal Minister van Werk, Economie en Consumentenzaken belast met Armoedebestrijding, Gelijke Kansen en Personen met een handicap. Ze volgde daarmee Wouter Beke op die minister van Welzijn, Volksgezondheid, Gezin en Armoedebestrijding in de Vlaamse regering werd. Tijdens haar ministerschap werd Nathalie als minister van Werk en Economie geconfronteerd met o.a. de Brexit en de coronacrisis. Haar doortastende aanpak van de coronacrisis door o.a. de maatregel 'tijdelijke werkloosheid' te versoepelen werd door vriend en vijand geprezen.
Bij de vorming van de regering-De Croo keerde ze terug naar het Federaal Parlement als volksvertegenwoordiger.